Lo studio CAPELLA ha raggiunto il suo endpoint primario, dimostrando elevati tassi di soppressione virologica mantenuta fino alla settimana 26 in persone con HIV multiresistente pesantemente pretrattate.
I più recenti dati preclinici supportano l’opportunità di condurre ulteriori studi su lenacapavir come agente di lunga durata nella prevenzione dell’HIV.
Foster City (California), 9 Marzo 2021
Gilead Sciences, Inc. ha presentato oggi ulteriori risultati dello studio di fase II/III CAPELLA, che sta valutando lenacapavir – l’inibitore del capside dell’HIV-1 a lunga durata d’azione – in soggetti con infezione da HIV-1 multiresistente, con pesante esperienza di trattamento e con opzioni terapeutiche limitate. Lo studio ha raggiunto il suo endpoint primario, dimostrando che una percentuale significativamente più alta di partecipanti, nella coorte randomizzata a ricevere lenacapavir, ha ottenuto una riduzione clinicamente significativa della carica virale di almeno 0,5 log10 copie/mL dal basale rispetto ai soggetti che hanno ricevuto il placebo durante i 14 giorni di monoterapia funzionale (88% vs. 17%, p <0,0001). In particolare, coloro che hanno ricevuto lenacapavir (n=24) hanno ottenuto una riduzione media della carica virale maggiore – in modo statisticamente significativo – rispetto a coloro che hanno ricevuto placebo (n=12) durante il periodo di monoterapia funzionale (-1,93 log10 copie/ml vs. -0,29 log10 copie/mL, p <0,0001). A 26 settimane, dopo aver ricevuto una singola dose di lenacapavir per via sottocutanea insieme a un regime di background ottimizzato, il 73% dei partecipanti allo studio CAPELLA (n=19/26) ha raggiunto una carica virale non rilevabile (<50 copie/mL). Questi dati – presentati alla 28a CROI 2021 (virtuale), Conference on Retroviruses and Opportunistic Infections – si basano sui risultati positivi annunciati l’anno scorso.
Lenacapavir è in fase di sviluppo come componente di un regime a lunga durata d’azione, in combinazione con altri agenti antiretrovirali, per il trattamento dell’infezione da HIV-1. Lenacapavir è un potenziale inibitore first-in-class del capside, concepito per inibire la replicazione dell’HIV, poiché interferisce con lo smontaggio del nucleo del capside dell’HIV, inibisce il ruolo delle proteine del capside durante la traslocazione di RNA/DNA virale verso il nucleo e interrompe l’assemblaggio del nucleo del capside. Se sarà approvato, lenacapavir sarebbe il primo inibitore del capside dell’HIV disponibile per il trattamento dell’infezione da HIV-1. Nel maggio 2019, la FDA ha concesso la Breakthrough Therapy Designation (“designazione di terapia fortemente innovativa”) per lo sviluppo di lenacapavir per il trattamento dell’infezione da HIV-1 in combinazione con altri farmaci antiretrovirali in pazienti con pesante esperienza di trattamento e con multiresistenza.
“I significativi progressi compiuti nella terapia antiretrovirale hanno permesso a molte persone che convivono con l’HIV di raggiungere la soppressione virale, purché rispettino l’aderenza al trattamento terapeutico. Tuttavia, nella pratica quotidiana devo constatare che alcune persone faticano a mantenere l’aderenza a un regime complesso, il che potrebbe causare una mancata soppressione virale, con conseguente resistenza ai farmaci”, ha affermato la Dottoressa Sorana Segal-Maurer, MD, New York-Presbyterian Medical Group. “Queste sfide evidenziano un autentico bisogno insoddisfatto, e sottolineano l’importanza di nuove opzioni di trattamento per le persone con HIV multiresistente pesantemente pretrattate, per le quali non sarebbe altrimenti possibile istituire un regime antivirale soppressivo. I risultati dello studio clinico CAPELLA mostrano il valore potenziale di lenacapavir come opzione a lunga durata d’azione che può essere somministrata per via sottocutanea ogni sei mesi, nell’ambito di un regime di trattamento completo, per fornire soppressione virale e superare la resistenza in molti pazienti di questa importante popolazione”.
Oltre ai nuovi risultati ad interim dello studio CAPELLA, Gilead ha anche presentato quelli di uno studio preclinico condotto sui primati non umani con GS-CA1, una molecola strettamente analoga a lenacapavir, per la profilassi pre-esposizione (PrEP) dell’HIV. Nel corso dello studio sono stati somministrati un’iniezione di placebo e 150 mg/kg o 300 mg/kg di GS-CA1 (n=8 ciascuno), seguiti da un aumento settimanale delle sfide SHIV per via rettale per un massimo di 15 settimane, con successivo monitoraggio alla settimana 24. Complessivamente, nel braccio placebo sono diventati infetti 8 animali su 8, mentre rispettivamente 2/8 e 5/8 sono rimasti protetti nei bracci con dosaggio basso e alto di GS-CA1, con un 86% (p=0,0061) e un 96% (p=0,0002) di riduzione del rischio di infezione. In particolare, le infezioni nel gruppo di trattamento si sono verificate solo dopo un marcato periodo di washout del farmaco. Questi dati preclinici dimostrano la potenziale utilità di un inibitore del capside a lunga durata d’azione per prevenire l’infezione da HIV, e possono contribuire a far avanzare la ricerca clinica che si occupa di valutare lenacapavir come potenziale opzione futura per la prevenzione dell’HIV.
Gilead aveva già annunciato la sua intenzione di valutare l’uso di lenacapavir come opzione PrEP iniettabile, da somministrare ogni sei mesi ad adolescenti e giovani donne cisgender. È previsto un ulteriore studio con lenacapavir nella PrEP in maschi cisgender, persone con esperienza trans e individui di genere non binario che hanno rapporti sessuali con uomini. Le date di inizio di entrambi gli studi sono previste per il 2021.
Ulteriori dati su lenacapavir, presentati al meeting virtuale CROI 2021, forniscono informazioni sul potenziale di interazione farmacologica dell’agente sperimentale, sulla risposta al dosaggio tra le persone con HIV e con insufficienza epatica da lieve a moderata, e sul profilo di resistenza. Ulteriori dati dello studio CAPELLA saranno presentati in occasione di una futura conferenza scientifica.
Lenacapavir è una molecola sperimentale e non è approvato per alcun uso da alcuna Autorità Regolatoria; inoltre, la sua sicurezza ed efficacia non sono ancora note. Non esiste una cura per l’HIV o l’AIDS.
Lo studio clinico CAPELLA (NCT04150068)
CAPELLA è uno studio multicentrico globale di fase II/III randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo, concepito per valutare l’attività antivirale di lenacapavir – l’inibitore del capside dell’HIV-1 a lunga durata d’azione di Gilead – in persone con infezione da HIV-1 multiresistente pesantemente pretrattate. CAPELLA ha arruolato uomini e donne on HIV, e viene condotto presso centri di ricerca in Nord America, Europa e Asia.
Nello studio clinico CAPELLA, 36 adulti con resistenza multi-classe ai farmaci anti-HIV, e con una carica virale rilevabile durante un regime fallimentare, sono stati randomizzati 2:1 a ricevere lenacapavir orale o placebo per 14 giorni, oltre a continuare il rispettivo regime fallimentare (monoterapia funzionale). L’endpoint primario è la percentuale di partecipanti del gruppo 1 che ha ottenuto una riduzione ≥0,5 log10 copie/mL rispetto al basale dell’HIV-1 RNA alla fine del periodo di monoterapia funzionale. Lenacapavir ha mostrato un profilo di sicurezza complessivamente favorevole, senza eventi avversi gravi correlati al farmaco in studio, e senza la necessità di interrompere il farmaco in studio per qualsiasi motivo durante il periodo di 14 giorni, comprese interruzioni dovute a eventi avversi.
Dopo il periodo di monoterapia funzionale di 14 giorni, a tutti i partecipanti allo studio clinico CAPELLA viene offerto lenacapavir in aperto, in aggiunta a un regime di background ottimizzato. Questa fase di mantenimento dello studio, tuttora in corso, sta valutando la somministrazione sottocutanea di lenacapavir ogni sei mesi, nonché la sicurezza e l’efficacia di lenacapavir in aggiunta a un regime di background ottimizzato alle settimane 26 e 52.
Gli eventi avversi (EA) più comuni osservati in questo studio dopo quattro mesi includono gonfiore al sito di iniezione (23%) ed eritema (19%); nessun evento avverso ha determinato l’interruzione del trattamento. Due partecipanti allo studio hanno sperimentato mutazioni del capside emergenti dal trattamento, successivamente soppresse di nuovo in corso di trattamento con lenacapavir.
Per ulteriori informazioni, consultare https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04150068
Lenacapavir
Lenacapavir è un inibitore sperimentale del capside dell’HIV-1 a lunga durata in fase di sviluppo per il trattamento e la prevenzione dell’infezione da HIV. Il meccanismo del profilo d’azione multistadio di lenacapavir si distingue dalle classi di agenti antivirali attualmente approvate, ed è concepito per aprire una nuova strada allo sviluppo di regimi a lunga durata d’azione per le persone che convivono con l’HIV o sono a rischio. Sebbene la maggior parte degli agenti antivirali agisca su un solo stadio della replicazione virale, lenacapavir è stato sviluppato per inibire l’HIV in più fasi del suo ciclo vitale, e non presenta alcuna resistenza incrociata nota con altre classi di farmaci esistenti.
La sicurezza, l’efficacia e il dosaggio di lenacapavir sono in via di valutazione in diversi studi clinici, tuttora in corso. I dati dello studio di fase I, in corso, presentati a AIDS 2020 supportano la somministrazione sottocutanea di lenacapavir ogni sei mesi sia per il trattamento dell’HIV sia per gli studi di prevenzione. Durante la IDWeek 2020, l’azienda ha annunciato l’aggiunta di un nuovo braccio allo studio sulla prevenzione dell’HIV nelle donne, il quale valuterà l’uso di lenacapavir come opzione PrEP iniettabile somministrata ogni sei mesi. È previsto un ulteriore studio su lenacapavir per la PrEP su uomini che hanno rapporti sessuali con uomini e persone con esperienza trans, con la data prevista per l’inizio della sperimentazione fissata a metà/fine 2021.
Gilead Sciences
Gilead Sciences è una società biofarmaceutica californiana che da oltre trent’anni ricerca e sviluppa farmaci innovativi per contribuire alla salute del mondo. L’azienda è impegnata sul fronte del progresso in medicina per la prevenzione e il trattamento di patologie come HIV/AIDS, malattie epatiche, ematologia e oncologia. Milioni di persone affette da HIV nel mondo, oggi, ricevono una terapia antiretrovirale fornita da Gilead o da produttori partner dell’azienda. Gilead ha sede a Milano dall’anno 2000 e collabora con i partner istituzionali, scientifici, accademici, industriali e le comunità locali per ricercare, sviluppare e rendere disponibili le terapie anche per i pazienti italiani.
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