È la prima approvazione ottenuta al mondo per dupilumab negli adulti affetti da BPCO – broncopneumopatia cronica ostruttiva non controllata con aumento degli eosinofili nel sangue ed è basata su due studi di fase 3 che hanno dimostrato che l’anticorpo monoclonale è in grado di ridurre significativamente le riacutizzazioni di malattia, migliorare la funzione polmonare e la qualità di vita correlata alla salute.
L’Agenzia Europea dei Medicinali (EMA) ha approvato dupilumab come trattamento aggiuntivo di mantenimento per gli adulti affetti da broncopneumopatia cronica ostruttiva (BPCO) non controllata, caratterizzata da un aumento degli eosinofili nel sangue. In particolare, l’approvazione riguarda i pazienti che già assumono una combinazione di un corticosteroide per via inalatoria (ICS), un beta2-agonista a lunga durata d’azione (LABA) e un antagonista muscarinico a lunga durata d’azione (LAMA), oppure una combinazione di un LABA e un LAMA se l’ICS non è appropriato. L’EMA è la prima autorità regolatoria al mondo ad approvare dupilumab per i pazienti affetti da BPCO. Altre proposte sono in corso di esame presso altre autorità regolatorie in tutto il mondo, tra cui Stati Uniti, Cina e Giappone.
Tonya Winders
President & CEO of Global Allergy & Airways Patient Platform
“La BPCO è una malattia progressiva e devastante che porta a soffrire di mancanza di fiato e limita la capacità di svolgere le attività quotidiane, come salire le scale o raggiungere la propria cassetta della posta. Molti pazienti si sentono emarginati e isolati a causa del peso fisico e mentale della malattia. Dopo più di un decennio di progressi terapeutici limitati per coloro che vivono con la BPCO non controllata, siamo ora in una nuova era di gestione della malattia per i pazienti e gli assistenti, e accogliamo con favore l’aggiunta di nuovi trattamenti innovativi come dupilumab per aiutare a gestire questa malattia progressiva e irreversibile”.
Paul Hudson
Chief Executive Officer Sanofi
“I pazienti affetti da BPCO incontrollata attendevano un nuovo approccio terapeutico da molti anni, per questo siamo davvero entusiasti di portare sul mercato il primo farmaco biologico in grado di colpire una causa alla base di questa malattia devastante per ridurre le riacutizzazioni della BPCO e migliorare la funzionalità polmonare. Con l’approvazione oggi ottenuta da dupilumab possiamo cambiare il panorama terapeutico per gli oltre 200.000 pazienti europei che vivono con una BPCO non controllata e con un aumento degli eosinofili nel sangue. Siamo impazienti di lavorare al più presto con le altre autorità regolatorie di tutto il mondo per portare questo nuovo approccio terapeutico ai pazienti di un maggior numero di Paesi.”
L’approvazione si basa sui risultati di due storici studi di fase 3, lo studio BOREAS e lo studio NOTUS, che sono stati pubblicati separatamente sul New England Journal of Medicine, e che hanno valutato l’efficacia e la sicurezza di dupilumab in adulti con BPCO non controllata con evidenza di infiammazione di tipo 2 (cioè, eosinofili nel sangue ≥300 cellule per μL). Tutti i pazienti erano in terapia inalatoria standard massimale (quasi tutti in triplice terapia). In termini di efficacia, i pazienti trattati con dupilumab in BOREAS (n=468) e NOTUS (n=470) hanno sperimentato rispettivamente, rispetto al placebo, quanto segue (BOREAS n=471; NOTUS n=465):
• riduzione del 30% e del 34% del tasso annualizzato di riacutizzazioni moderate o gravi della BPCO nell’arco di 52 settimane, l’endpoint primario.
• Miglioramento della funzione polmonare (volume espiratorio forzato in un secondo (FEV1) pre-broncodilatatore) dal basale di 160 mL e 139 mL a 12 settimane rispetto a 77 mL e 57 mL. Questi miglioramenti sono stati osservati già alla seconda e quarta settimana e sono stati mantenuti a 52 settimane in entrambi gli studi.
• Miglioramento della qualità di vita correlata alla salute (statisticamente significativo in BOREAS e nominalmente significativo in NOTUS), come valutato dal St. George’s Respiratory Questionnaire.
La riduzione delle riacutizzazioni e i miglioramenti della funzionalità polmonare di dupilumab rispetto al placebo sono stati osservati anche nei pazienti con una maggiore frazione di ossido nitrico esalato al basale (≥20ppb) – un biomarcatore di infiammazione delle vie aeree – e in tutti i sottogruppi predefiniti, tra cui lo stato di fumatore, la funzionalità polmonare al basale e la storia di riacutizzazioni.
I risultati sulla sicurezza in entrambi gli studi sono stati generalmente coerenti con il profilo di sicurezza noto di dupilumab nelle sue indicazioni approvate. Gli effetti collaterali più comuni in tutte le indicazioni includono reazioni al sito di iniezione, congiuntivite, congiuntivite allergica, artralgia, herpes orale ed eosinofilia. Gli eventi avversi più comunemente osservati con dupilumab (≥5%) rispetto al placebo in uno degli studi sulla BPCO sono stati mal di schiena, COVID-19, diarrea, cefalea e nasofaringite. Negli studi sulla BPCO sono state segnalate ulteriori reazioni avverse, quali ecchimosi nel sito di iniezione, indurimento nel sito di iniezione, eritema nel sito di iniezione e dermatite nel sito di iniezione.
George D. Yancopoulos, M.D., Ph.D.
Board Co-Chair, President and Chief Scientific Officer at Regeneron
“L’approvazione di dupilumab per la BPCO è una svolta attesa da tempo per coloro che faticano a respirare anche nelle attività più semplici e che rischiano l’ospedalizzazione, un declino irreversibile della salute e un senso di disperazione. Con questa approvazione, siamo orgogliosi del fatto che dupilumab abbia il potenziale per ridefinire il panorama terapeutico di un’altra malattia, in quanto terapia di prima classe che ha dimostrato miglioramenti senza precedenti nelle riacutizzazioni e nella funzionalità polmonare, oltre a migliorare la qualità della vita correlata alla salute in due ampi studi di fase 3.”
La BPCO
La BPCO è una malattia respiratoria che danneggia i polmoni e causa un progressivo declino della funzionalità polmonare ed è la quarta causa di morte a livello mondiale. I sintomi comprendono tosse persistente, eccessiva produzione di muco e respiro corto che possono compromettere la capacità di svolgere le attività quotidiane di routine, con conseguenti disturbi del sonno, ansia e depressione. La BPCO è anche associata a un significativo onere sanitario ed economico dovuto alle riacutizzazioni acute ricorrenti che richiedono il trattamento con corticosteroidi sistemici e/o portano all’ospedalizzazione. Il fumo e l’esposizione a particelle nocive sono fattori di rischio fondamentali per la BPCO, ma anche chi smette di fumare può comunque sviluppare o continuare ad avere la malattia. Da oltre un decennio non sono stati approvati nuovi approcci terapeutici.
Il programma di sviluppo clinico di fase 3 su dupilumab nella BPCO
Il programma di studio di fase 3 su dupilumab nella BPCO, BOREAS e NOTUS sono studi gemelli, randomizzati, di fase 3, in doppio cieco, controllati con placebo che hanno valutato l’efficacia e la sicurezza di dupilumab in pazienti adulti fumatori o ex fumatori con BPCO da moderata a grave ed evidenza di infiammazione di tipo 2 misurata da eosinofili nel sangue ≥300 cellule per µL. Gli studi hanno arruolato 1.874 pazienti di età compresa tra 40 e 80 anni nello studio BOREAS e tra 40 e 85 anni nello studio NOTUS.
Durante il periodo di trattamento di 52 settimane, i pazienti coinvolti negli studi BOREAS e NOTUS hanno ricevuto dupilumab o placebo ogni due settimane in aggiunta a una terapia inalatoria standard massimale di ICS, LABA e LAMA. La doppia terapia di mantenimento, che includeva LABA e LAMA, era consentita se l’ICS non era appropriato.
L’endpoint primario per BOREAS e NOTUS valutava il tasso annualizzato di riacutizzazioni moderate o gravi della BPCO. Le riacutizzazioni moderate erano definite come quelle che richiedevano steroidi sistemici e/o antibiotici. Le riacutizzazioni gravi erano definite come quelle che richiedevano il ricovero ospedaliero; che richiedevano più di un giorno di osservazione in un pronto soccorso o in una struttura di assistenza urgente; o che risultavano in morte. Gli endpoint secondari chiave includevano il cambiamento rispetto al basale nella funzione polmonare (valutata dal FEV1 pre-broncodilatatore) a 12 e 52 settimane, il cambiamento rispetto al basale a 52 settimane nel punteggio totale SGRQ rispetto al placebo e la sicurezza.
Il programma di sviluppo clinico Sanofi e Regeneron su dupilumab nella BPCO
Sanofi e Regeneron sono motivate a trasformare il paradigma di trattamento della BPCO esaminando il ruolo che diversi tipi di infiammazione svolgono nella progressione della malattia attraverso lo studio di due biologici potenzialmente “first in class”, dupilumab e itepekimab.
Dupilumab inibisce le vie di segnalazione dell’interleuchina-4 (IL-4) e dell’interleuchina-13 (IL-13) e il programma si concentra su una popolazione specifica di persone con evidenza di infiammazione di tipo 2. Itepekimab è un anticorpo monoclonale completamente umano che si lega e inibisce l’interleuchina-33 (IL-33), un attivatore e amplificatore di una infiammazione a più ampio spettro nella BPCO.
Itepekimab è attualmente in fase di studio clinico, con due studi di fase 3, la sua sicurezza ed efficacia non sono state valutate da alcuna autorità regolatoria.
Dupilumab
Dupilumab è un anticorpo monoclonale completamente umano che inibisce le vie di segnalazione dell’interleuchina-4 (IL-4) e dell’interleuchina-13 (IL-13) e non è un immunosoppressore. Il programma di sviluppo di dupilumab ha dimostrato un significativo beneficio clinico e una riduzione dell’infiammazione di tipo 2 negli studi di Fase 3, stabilendo che l’IL-4 e l’IL-13 sono fattori chiave e centrali dell’infiammazione di tipo 2 che gioca un ruolo importante in molteplici malattie correlate e spesso co-morbide.
Dupilumab ha ottenuto l’approvazione regolatoria in oltre 60 Paesi nel mondo in una o più indicazioni, che comprendono alcune tipologie di pazienti con dermatite atopica, asma, rinosinusite cronica con poliposi nasale (CRSwNP), esofagite eosinofila (EoE), prurigo nodularis, orticaria cronica spontanea (CSU) e BPCO di diverse età. Più di 900.000 pazienti sono attualmente in trattamento con dupilumab a livello mondiale.
Lo sviluppo clinico di dupilumab
Dupilumab è sviluppato congiuntamente da Sanofi e Regeneron nell’ambito di un accordo di collaborazione globale. Ad oggi, dupilumab è stato studiato in oltre 60 studi clinici che hanno coinvolto più di 10.000 pazienti affetti da diverse malattie croniche causate in parte dall’infiammazione di tipo 2.
Oltre alle indicazioni attualmente approvate, Sanofi e Regeneron stanno studiando dupilumab in un’ampia gamma di malattie guidate dall’infiammazione di tipo 2 o da altri processi allergici in studi di Fase 3, tra cui il prurito cronico di origine sconosciuta e il pemfigoide bolloso. Questi potenziali impieghi di dupilumab sono attualmente in fase di studio clinico e la sicurezza e l’efficacia in queste condizioni non sono state pienamente valutate da alcuna autorità regolatoria.
Regeneron
Regeneron (NASDAQ: REGN) è un’azienda leader nel settore delle biotecnologie che crea, sviluppa e commercializza farmaci che trasformano la vita delle persone affette da gravi malattie. Fondata e guidata per 35 anni da medici-scienziati, la capacità unica di Regeneron di tradurre ripetutamente e costantemente la scienza in medicina ha portato a numerosi trattamenti approvati e prodotti-candidati in fase di sviluppo, la maggior parte dei quali nati nei laboratori di Regeneron. I farmaci e la pipeline di Regeneron sono progettati per aiutare i pazienti affetti da patologie oculari, malattie allergiche e infiammatorie, cancro, malattie cardiovascolari e metaboliche, patologie neurologiche, patologie ematologiche, malattie infettive e malattie rare.
Regeneron si spinge oltre i confini della scoperta scientifica e accelera lo sviluppo dei farmaci attraverso le sue tecnologie proprietarie, come VelociSuite®, che produce anticorpi completamente umani ottimizzati e nuove classi di anticorpi bispecifici. Regeneron sta plasmando la nuova frontiera della medicina grazie alle intuizioni supportate dai dati del Regeneron Genetics Center® e a piattaforme pionieristiche di medicina genetica, che consentono di identificare bersagli innovativi e approcci complementari per trattare o curare le malattie.
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