Dupilumab nella BPCO: nuovi dati ne rafforzano il profilo in termini di beneficio

Un’analisi aggregata degli studi di fase 3 BOREAS e NOTUS ha dimostrato che dupilumab è in grado di ridurre le riacutizzazioni e migliorare la funzionalità polmonare rispetto al placebo negli adulti con broncopneumopatia cronica ostruttiva (BPCO) non controllata e con evidenza di infiammazione di tipo 2 (ovvero, un aumento degli eosinofili ematici). I risultati sono stati presentati, per la prima volta, al Congresso Internazionale della Società Europea di Pneumologia (ERS) 2024, da Sanofi in collaborazione con Regeneron.

L’Agenzia europea del farmaco è stata la prima autorità regolatoria al mondo ad approvare dupilumab come trattamento di mantenimento aggiuntivo per gli adulti con BPCO non controllata caratterizzata da un aumento degli eosinofili ematici. In particolare, l’approvazione riguarda i pazienti già in trattamento con una combinazione di un corticosteroide per via inalatori (inhaled corticosteroid ICS), un beta2 agonista a lunga durata d’azione (long-acting beta2-agonist LABA) e un antagonista muscarinico a lunga durata d’azione (long-acting muscarinic antagonist LAMA), o con una associazione di LABA e LAMA se l’ICS non è appropriato. Dupilumab è stato anche approvato da ANVISA (l’agenzia regolatoria sanitaria brasiliana) per un sottogruppo di pazienti adulti con BPCO non controllata associata a infiammazione di tipo 2. Le richieste di autorizzazione sono attualmente in fase di valutazione anche da parte di altre autorità regolatorie in altri Paesi del mondo, tra cui gli Stati Uniti, Cina e Giappone.

Come presentato, questa analisi aggregata rafforza i precedenti risultati positivi degli studi di fase 3 BOREAS e NOTUS. Tutti i pazienti erano in trattamento con una terapia inalatoria standard massimale (quasi tutti in tripla terapia). I pazienti trattati con dupilumab hanno ottenuto i seguenti risultati rispetto al placebo:

• Una riduzione del tasso annuale di riacutizzazioni moderate o gravi della BPCO nelle 52 settimane di trattamento.
• Un miglioramento della funzione polmonare (FEV1 pre-broncodilatatore) rispetto al basale rispetto a 12 settimane. Questi miglioramenti sono stati osservati già a partire dalla seconda settimana e mantenuti a 52 settimane.

I risultati in termini di sicurezza in questa analisi aggregata sono stati generalmente coerenti con il profilo di sicurezza noto di dupilumab nelle indicazioni in cui è già approvato. Gli AE più comunemente osservati con dupilumab rispetto al placebo includevano rinofaringite e mal di testa.

L’uso potenziale di dupilumab e la sua sicurezza ed efficacia nella BPCO non sono stati ancora completamente valutati da alcuna autorità regolatoria al di fuori dell’UE e del Brasile.

La BPCO

La BPCO è una malattia respiratoria che danneggia i polmoni e causa un progressivo declino della funzionalità polmonare ed è la quarta causa di morte a livello mondiale. I sintomi comprendono tosse persistente, eccessiva produzione di muco e respiro corto che possono compromettere la capacità di svolgere le attività quotidiane di routine, con conseguenti disturbi del sonno, ansia e depressione. La BPCO è anche associata a un significativo onere sanitario ed economico dovuto alle riacutizzazioni acute ricorrenti che richiedono il trattamento con corticosteroidi sistemici e/o portano all’ospedalizzazione. Il fumo e l’esposizione a particelle nocive sono fattori di rischio fondamentali per la BPCO, ma anche chi smette di fumare può comunque sviluppare o continuare ad avere la malattia. Da oltre un decennio non sono stati approvati nuovi approcci terapeutici.

Il programma di sviluppo clinico di fase 3 su dupilumab nella BPCO

BOREAS e NOTUS sono studi gemelli, randomizzati, di fase 3, in doppio cieco, controllati con placebo che hanno valutato l’efficacia e la sicurezza di dupilumab in adulti fumatori o ex fumatori con BPCO da moderata a grave ed evidenza di infiammazione di tipo 2, misurata da eosinofili nel sangue ≥300 cellule per µL. Gli studi hanno arruolato 1.874 pazienti di età compresa tra 40 e 80 anni nello studio BOREAS e tra 40 e 85 anni nello studio NOTUS.

Durante il periodo di trattamento di 52 settimane, i pazienti negli studi BOREAS e NOTUS hanno ricevuto dupilumab o placebo ogni due settimane, in aggiunta a una terapia inalatoria standard massimale composta da ICS, LABA e LAMA. La doppia terapia di mantenimento, che includeva LABA e LAMA, era consentita se l’ICS non era appropriato.

L’endpoint primario per BOREAS e NOTUS valutava il tasso annualizzato di riacutizzazioni moderate o gravi della BPCO. Le riacutizzazioni moderate erano definite come quelle che richiedevano steroidi sistemici e/o antibiotici. Le riacutizzazioni gravi erano definite come quelle che richiedevano il ricovero ospedaliero; che richiedevano più di un giorno di osservazione in un pronto soccorso o in una struttura di assistenza urgente; o che risultavano in morte. Gli endpoint secondari chiave includevano il cambiamento rispetto al basale nella funzione polmonare (valutata dal FEV1 pre-broncodilatatore) a 12 e 52 settimane, il cambiamento rispetto al basale a 52 settimane nel punteggio totale SGRQ (St. George Respiratory Questionnaire) rispetto al placebo e la sicurezza.

I valori p per l’analisi aggregata erano nominali perché non era previsto alcun procedimento di test gerarchico per i dati aggregati.

Il programma di sviluppo clinico Sanofi e Regeneron su dupilumab nella BPCO

Sanofi e Regeneron sono motivate a trasformare il paradigma di trattamento della BPCO esaminando il ruolo che diversi tipi di infiammazione svolgono nella progressione della malattia attraverso lo studio di due biologici potenzialmente “first in class”, dupilumab e itepekimab.

Dupilumab inibisce le vie di segnalazione dell’interleuchina-4 (IL-4) e dell’interleuchina-13 (IL-13) e il programma si concentra su una popolazione specifica di persone con evidenza di infiammazione di tipo 2. Itepekimab è un anticorpo monoclonale completamente umano che si lega e inibisce l’interleuchina-33 (IL-33), un attivatore e amplificatore di una infiammazione a più ampio spettro nella BPCO.

Itepekimab è attualmente in fase di studio clinico, con due studi di fase 3, la sua sicurezza ed efficacia non sono state valutate da alcuna autorità regolatoria.

Dupilumab

Dupilumab è un anticorpo monoclonale completamente umano che inibisce le vie di segnalazione dell’interleuchina-4 (IL-4) e dell’interleuchina-13 (IL-13) e non è un immunosoppressore. Il programma di sviluppo di dupilumab ha dimostrato un significativo beneficio clinico e una riduzione dell’infiammazione di tipo 2 negli studi di Fase 3, stabilendo che l’IL-4 e l’IL-13 sono fattori chiave e centrali dell’infiammazione di tipo 2 che gioca un ruolo importante in molteplici malattie correlate e spesso co-morbide.

Dupilumab ha ottenuto l’approvazione regolatoria in oltre 60 Paesi nel mondo in una o più indicazioni, che comprendono alcune tipologie di pazienti con dermatite atopica, asma, rinosinusite cronica con poliposi nasale (CRSwNP), esofagite eosinofila (EoE), prurigo nodularis, orticaria cronica spontanea (CSU) e BPCO di diverse età. Più di 900.000 pazienti sono attualmente in trattamento con dupilumab a livello mondiale.

Lo sviluppo clinico di dupilumab

Dupilumab è sviluppato congiuntamente da Sanofi e Regeneron nell’ambito di un accordo di collaborazione globale. Ad oggi, dupilumab è stato studiato in oltre 60 studi clinici che hanno coinvolto più di 10.000 pazienti affetti da diverse malattie croniche causate in parte dall’infiammazione di tipo 2.

Oltre alle indicazioni attualmente approvate, Sanofi e Regeneron stanno studiando dupilumab in un’ampia gamma di malattie guidate dall’infiammazione di tipo 2 o da altri processi allergici in studi di Fase 3, tra cui il prurito cronico di origine sconosciuta e il pemfigoide bolloso. Questi potenziali impieghi di dupilumab sono attualmente in fase di studio clinico e la sicurezza e l’efficacia in queste condizioni non sono state pienamente valutate da alcuna autorità regolatoria.